Italia și-a început operațiunile în Marea Mediterană cu un asediu al Maltei în iunie, cucerirea Somaliei Britanice în August, și cu o incursiune în Egiptul Britanic  în septembrie 1940. În octombrie 1940, Italia a declanșat războiul greco-italian din cauza invidiei lui Mussolini față de succesele lui Hitler, dar în câteva zile a fost respins și împins înapoi în Albania, unde în curând s-a ajuns la un impas. Regatul Unit a răspuns la cererile grecești de asistență prin trimiterea de trupe în Creta și furnizarea de sprijin aerian pentru Grecia. Hitler a hotărât că, atunci când vremea se va îmbunătăți, va lua măsuri împotriva Greciei pentru a-i ajuta pe italieni și pentru a-i împiedica pe britanici să obțină un cap de pod în Balcani, dând lovituri dominației navale britanice în Mediterana, și asigurându-și controlul asupra petrolului românesc.

            În decembrie 1940, forțele Commonwealth-ului Britanic au început contraofensiva împotriva forțelor italiene din Egipt și în Africa de Est Italiană. Ofensiva din Africa de Nord a fost foarte reușită și, până la începutul lunii februarie 1941, Italia a pierdut controlul asupra estului Libiei și un număr mare de soldați italieni au fost luați prizonieri. Marina Italiană a suferit și ea înfrângeri semnificative, Royal Navy scoțând din luptă trei nave de luptă italiene printr-un atac de portavioane la Taranto, și neutralizând mai multe nave de război în bătălia de la Capul Matapan.

            Germanii au intervenit curând în ajutorul Italiei. Hitler a trimis forțele germane în Libia, în februarie, și până la sfârșitul lunii martie a lansat o ofensivă care a împins înapoi forțele Commonwealth-ului, care fuseseră slăbite pentru a susține Grecia. În mai puțin de o lună, forțele Commonwealth-ului au fost împinse înapoi în Egipt, cu excepția portului asediat Tobruk. Commonwealth-ul a încercat să disloce forțele Axei în luna mai și din nou în luna iunie, dar nu a reușit în niciuna din cele două ocazii.

            Până la sfârșitul lunii martie 1941, în urma semnării de către Bulgaria a Pactului Tripartit, germanii erau în măsură să intervină în Grecia. Planurile s-au schimbat, însă, din cauza evoluțiilor din țara vecină, Iugoslavia. Guvernul Iugoslav a semnat Pactul Tripartit la 25 martie, pentru a fi răsturnat două zile mai târziu de o lovitură de stat instigată de britanici. Hitler considera ostil noul regim și imediat a hotărât eliminarea lui. La 6 aprilie, Germania a invadat simultan atât Iugoslavia cât și Grecia, realizând progrese rapide și obligând ambele țări să capituleze după o lună. Britanicii au fost alungați din Balcani, după ce Germania a cucerit insula greacă Creta, până la sfârșitul lunii mai. Deși victoria Axei a fost rapidă, a izbucnit ulterior un greu război de partizani împotriva ocupației  Iugoslaviei de către Axă, care a continuat până la sfârșitul războiului.

            Aliații au repurtat în acest timp câteva succese. În Orientul Mijlociu, forțele Commonwealth-ului au reprimat în Irak o revoltă care avea susținere din partea avioanelor germane din bazele din Siria controlată de regimul de la Vichy, apoi, cu ajutorul francezilor liberi, au invadat Siria și Libanul, pentru a preveni alte astfel de evenimente.